ÖZET

Amaç:

Nüks kolorektal kanser cerrahisi uygulanan hastalarda cerrahi sınır pozitifliğinin erken ve geç dönem sonuçlarını üzerine etkisini incelemektir.

Yöntem:

Nüks kolorektal kanser tanısıyla ameliyat edilen hastalarda cerrahi sınır pozitifliği durumuna göre demografik veriler, ilk hastalık ve operasyon bilgileri, nüks hastalık ve tedavi verileri ile uzun dönem sonuçları kıyaslandı.

Bulgular:

Nüks kolorektal kanser nedeniyle ameliyat edilen 57 hastanın küratif amaçlı rezeksiyonun başarıldığı 49’u (%86) çalışmaya dahil edildi. Bu olguların 11’inde (%22,4) patoloji raporlarında cerrahi sınır pozitifliği (R1) saptandı. R0 ve R1 grupları demografik veriler, ilk tümörün yerleşim ve evresi ile nükse kadar geçen süre, uygulanan onkolojik tedaviler açılarından istatistiki farklılık göstermiyordu. Uygulanan cerrahi işlemler nüks lezyonun yerleşimine göre farklılık göstermekle beraber oransal olarak gruplar arasında benzerdi. Operasyon süresi, ameliyat sırasında kanama miktarı, transfüzyon ihtiyacı ve miktarı ile hastanede kalış süreleri benzerdi (her bir değişken için p>0,05). R0 ve R1 gruplarında %44,7 (n=17) ve %36,4 (n=4) oranlarında postoperatif komplikasyon izlendi, ancak gruplar arasında farklılık gözlenmedi. R0 ve R1 gruplarında yer alan hastalarda yeniden bölgesel tekrarlama oranları %18,9 (n=7) ve %27,3 (n=3) idi (p=0,675). Hastaların 1, 3 ve 5 yıllık genel sağkalım oranları (%78,4 vs. %81,8, p=0,754; %43,2 vs. %36,4, p=0,720 ve %27,0 vs. %27,3, p=0,866) idi.

Sonuç:

Nüks kolorektal kanser ameliyatı sonrası komplikasyon oranları yüksektir. Bu çalışma nüks kolorektal kanser tanısı ile ameliyat edilen hastalarda mikroskobik cerrahi sınır pozitifliğinin (R1) erken ve geç dönem sonuçları olumsuz olarak etkilemeyebileceğini ve bu olguların lokal tekrarlama oranlarının tam rezeksiyon başarılan (R0) olgulara benzer olabileceğinin altını çizmektedir.

Giriş

Kolorektal tümörler ülkemizde hem kadınlarda hem de erkeklerde en sık görülen ve en sık ölüme yol açan ilk üç kanser arasında bulunmaktadır. Hastalığın tedavisi multidisiplinerdir, ancak cerrahi, tedavinin önemli bir safhasını oluşturmaktadır. Gerek küratif gerekse palyasyon amacıyla uygulansın, kolorektal kanser cerrahisi sonrası bölgesel tekrarlama görülebilmektedir. Bu riskin azaltılması için neoadjuvan tedaviler ve cerrahi tekniğin geliştirilmesi ve standardizasyonu yönünde adımlar atılmış olsa da, kolon ve rektum kanseri cerrahileri sonrasında bölgesel tekrarlama oranları sırasıyla %5-19 ve %3-33 olarak rapor edilmiştir.^1,2 Bu tür tekrarlamalarda yeniden cerrahi şansı sınırlıdır ve tüm olguların sadece %13-30’unda mümkün olabilmektedir. Bölgesel tekrarlama durumunda yapılabilecek cerrahi teknik ve sonuçlarına yönelik birçok çalışma bulunmaktadır.^{3,4,5,6,7,8,9,10,11,12} Yapılacak cerrahi tümörün yeni yerleşimi, etkilediği organlar, metastaz bulunup bulunmaması, hastanın eşlik eden hastalıkları gibi birçok değişken nedeniyle çok değişkenlik göstermektedir. Bu durum hem cerrahinin perioperatif sonuçlarının ölçümünü hem de sonuçlarının ortaya konulmasını zorlaştırmaktadır ve değişik tedavi modalitelerinin kıyaslanmasına imkan vermemektedir. Ancak onkolojik cerrahi prensiplerin takip edilmesi belirgin bir sağkalım avantajı sağladığına inanılmaktadır. İki ayrı analiz radyoterapi verilerek ortanca sağkalımın tedavi verilmeyen hastalarda saptanan 5 aylık periyottan 7 ve 15 aylık sürelere uzattığını ortaya koymuştur.^4,13 Buna karşın birçok çalışma tekrarlayan hastalığın tam çıkarılması durumunda ortanca sağkalım süresinin 33 ila 59 aya, 5 yıllık sağkalım olasılığının ise %30 ila 54’e yükseldiğini göstermiştir.^4,14 Bu sağkalım avantajını elde etmek için yapılan cerrahiler laparoskopi imkanının olmaması, daha önce ameliyat yapılmış batına girilmesi, sıklıkla çoklu organ rezeksiyonları gerektirmesi, neoadjuvan/adjuvan tedavilerin daha sık gerekmesi gibi nedenlerle birincil tümör cerrahisine göre daha radikal girişimlerdir. Bu nedenle intraoperatif ve erken postoperatif morbidite oranları daha yüksektir. Yapılan bazı çalışmalar perioperatif komplikasyon oranlarını %15 ila %68 arasında bildirmiş ve erken mortalitenin %3’lere ulaştığını rapor etmiştir.^{3,6,7,14,15,16,17,18.} Özellikle rektum kanseri cerrahisinde cerrahi sınır pozitifliği önemli bir sorundur ve bölgesel tekrarlamayla ilişkisi uzun süredir bilinmektedir.¹⁹ Öte yandan hastalığın doğası ve cerrahinin zorluğu nedeniyle tekrarlama durumunda yapılan rezeksiyonlarda cerrahi sınır negatifliğini sağlamak birincil hastalık cerrahisi kadar mümkün olmamaktadır.^{3,5,6,10,12,20,21,22,23,24,25} Bu hastalarda mikroskobik cerrahi sınırın yeniden tekrarlama üzerine etkisi yeterince aydınlatılmamıştır.

Bu çalışmanın amacı kliniğimizde ameliyat edilen tekrarlamış kolorektal kanser hastalarında yapılan cerrahinin erken ve geç dönem sonuçlarını irdelemek ve rezeksiyon sınırı mikroskobik negatif ve pozitif olan hastaların sonuçlarını kıyaslamaktır.

Gereç ve Yöntemler

Çalışma Dizaynı ve Dahil Edilme Kriterleri

Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel Cerrahi Kliniği’nde ameliyat edilen tüm hastalar prospektif olarak veri girişi yapılan bir veri tabanına kaydedilmektedir. Çalışma bu veri tabanında yer alan 2004 ila 2012 yılları arasında tekrarlayan kolorektal kanser nedeniyle ameliyat edilmiş tüm hastaların retrospektif olarak derlenmesiyle hazırlanmıştır. Uzun süreli sonuçların incelenmesi için ameliyatından veri analizine kadar 5 yıldan daha kısa süre geçmiş hastalar dışlanmıştır.

Tekrarlama düşünülen tüm hastalarda yeniden cerrahi uygulanma potansiyeli karsinoembriyojenik antijen, kolonoskopi, toraks ve batına yönelik bilgisayarlı tomografi, batın ve pelvise yönelik manyetik rezonans görüntülemesi ve son yıllarda pozitron emisyon tomografi, bilgisayarlı tomografi ile değerlendirilmiştir. Endoskopik biyopsi imkanı olan veya şüphede kalınan hastalarda operasyon öncesi patolojik tanı sağlanmıştır. Tüm tedavi süreci multidisipliner bir konsey tarafından yönetilmiştir ve cerrahinin uygulanabilirliği ile neoadjuvan/adjuvan tedavi gereksinimi bu konsey tarafından verilmiştir. Çıkarılabilir karaciğer metastazları haricinde metastazı olan ve bu nedenle küratif bir cerrahi uygulanması planlanmayan olgularda palyatif amaçlı cerrahiler çalışmadan dışlanmıştır. Cerrahi endikasyon konulurken temel kriter potansiyel negatif cerrahi sınırla tüm hastalığın çıkarılması olarak belirlenmiştir. Tüm cerrahi işlemler tek kolorektal cerrah (M.O.) tarafından veya süpervizörlüğü ile uygulanmıştır.

Tanımlar

Tekrarlayan kolorektal kanser cerrahi olarak rezeksiyon yapılan bölgede veya karsinomatözise yol açmadan cerrahi sırasında hastalığın diseminasyonuna bağlı olduğu düşünülen tümör tekrarlamaları olarak tanımlanmıştır. Bu olgularda tümörün tam olarak çıkarılmasını takiben cerrahi sınırın 1 mm’den daha uzak olması R0, 1 mm veya daha yakın olması R1, cerrahi sonrası makroskopik tümör kalması veya tümörün ameliyat sırasında irrezektabıl olarak değerlendirilmesi R2 olarak tanımlandı.

İncelenen Değişkenler ve Gruplar

Şu veriler derlendi: Demografik veriler, ilk operasyona ait veriler (tümör yerleşimi, tümör, lenf nodu, metastaz evresi, cerrahi sınırlar, uygulanan ameliyat, şekli ve gerçekleştirildiği merkez, preoperatif ve/veya postoperatif dönemde kemo/radyoterapi uygulanma durumu), tekrarlama için yapılan cerrahi işlemlere ait bilgiler (operasyon türü ve süresi, intraoperatif kanama, perioperatif kan transfüzyonu yapılan hasta oranı ve transfüzyon miktarı, postoperatif komplikasyonlar, mortalite ve hastanede kalış süresi) ve uzun dönem sonuçlar (takip süresi, bölgesel tekrarlama ve uzak metastaz oranları, genel sağkalım).

Hastalar R0 ve R1 rezeksiyon uygulananlar olarak iki ayrı grupta incelendi. R2 grubu ayrıca değerlendirildi, tanımlandı, ancak kıyaslama R0 ve R1 grupları arasında yapıldı.

İstatistiksel Analiz

Çalışmada kullanılan verilerin analizi için SPSS 20.0 for Windows (IBM Corp. Released 2011. Armonk, NY: IBM Corp) yazılımından yararlanıldı. Kategorik veriler yüzde (%); sayısal veriler ise ortalama ± standart sapma veya ortanca (aralık) olarak verildi. Gruplar arasındaki dağılım Kolmogorov-Smirnov testi ile değerlendirildikten sonra normal dağılıma uyan sayısal veriler Student’s t-test, uymayanlar ise Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı. Kategorik veriler ise ki-kare testi (Pearson veya Fisher’ın kesinlilik testi) ile karşılaştırıldı. Grupların genel sağkalım oranları Kaplan-Meier testi ile karşılaştırıldı.

Bulgular

Belirlenen kriterleri dolduran ve tekrarlamış kolorektal kanser için ameliyat edilen 57 hasta [ortalama yaş: 54,7±11,9, 35 (%61,4) erkek] çalışmaya dahil edildi. Bu hastalardan 8’inde (%14,0) tam cerrahi rezeksiyon başarılamadı ve R2 rezeksiyon grubu olarak değerlendirildi. Bu gruptaki 5 (%8,8) olguya bir rezeksiyon yapılmadı, kitle rezeksiyonu, subtotal kolektomi ve ince bağırsak rezeksiyonu yapılan 3 (%5,3) olguda ise parsiyel palyatif rezeksiyon nedeniyle makroskopik rezidü tümör kaldığı izlendi. Bu grup hasta ileri analizden dışlandı ve geriye kalan 49 olgu [ortalama yaş: 56,5±11,2, 30 (%61,2) erkek] çalışmanın materyali olarak kabul edildi. Bu olgularda demografik bilgiler ve ilk tümöre ait veriler benzerdi. Hastaların 41’i (%83,7) ilk operasyonlarını başka merkezlerde olmuştu. R0 ve R1 gruplarında 27 (%71,1) ve 11 (%100) hasta ilk ameliyatlarından önce veya sonra kemoterapi ve/veya radyoterapi almışlardı (p=0,050) (Tablo 1). R0 ve R1 gruplarında tekrarlamaya kadar geçen ortanca süre 28,5 (aralık: 2-143) ve 2 (aralık: 6-70) aydı (p=0,581). Toplam 4 hastada [n=3 (%7,9) R0 ve n=1 (%9,1) R1 grubunda, p=0,767] nüks saptanması sonrasında neoadjuvan kemo/radyoterapi uygulandı. R0 grubunda kolon (n=16 %42,1), R1 grubunda rektal (n=6, %54,5) rezeksiyonlar daha fazlaydı, ancak istatistiki farklılık doğurmuyordu (p=0,337) (Tablo 2). Çalışma genelinde ek organ rezeksiyonu gerekme oranı %61,2’ydi (30/49) ve gruplar arasında benzerdi. En sık rezeksiyon gereken organlar R0 ve R1 gruplarında benzerdi. R0 grubunda 4 (%10,5) hastaya senkron metastazektomi uygulandı (p=0,562). Gruplarda intraoperatif kanama, operasyon süresi intraoperatif ve postoperatif kan transfüzyon gereksinimi ve hastanede kalış süreleri de benzerdi (Tablo 2). Toplam 21 (%42,9) olguda postoperatif komplikasyon izlendi ve gruplarda oluşan komplikasyon oranları benzerlik gösteriyordu (p=0,737) (Tablo 3). Ameliyat sonrası R0 rezeksiyon uygulanan 3 (%5,3) olguda erken mortalite izlendi. Mortalite nedenleri; intraoperatif kan kaybı sonrası hemorajik şoka bağlı olarak operasyon günü, tedaviye cevapsız dekompanse pulmoner ödem nedeniyle postoperatif 2. gün ve anastomoz kaçağı sonrası tedaviye cevapsız sepsise ikincil olarak postoperatif 23. gün olarak kaydedildi. R0 ve R1 gruplarında ortanca takip süreleri sırasıyla 35 (aralık: 7-146) ve 25 (aralık: 2-132) aydı (p=0,922). Bu süre zarfında R0 ve R1 gruplarında bölgesel tekrarlama oranları %18,9 (n=7) ve %27,3 (n=3) idi (p=0,675). Hastaların 1, 3 ve 5 yıllık genel sağkalım oranları (%78,4 vs. %81,8, p=0,754; %43,2 vs. %36,4, p=0,720 ve %27,0 vs. %27,3, p=0,866) benzerdi (Şekil 1).

Tablo 1

Table 1. Demographic and primary tumor data

Tablo 2

Table 2. Variables of recurrence surgery

Tablo 3

Table 3. Postoperative complications

Şekil 1

Figure 1. Kaplan-Meier analysis: overall survival rates

Tartışma

Tekrarlama görülen kolorektal kanserlerde gerçekleştirilecek cerrahinin zorlukları vardır ve başarı oranları primer kanserlerdeki prosedürlere göre daha düşüktür. Bu hastalarda onkolojik kurallara uygun bir cerrahinin sağkalım avantajı gösterdiği bilinmektedir, ancak bu kompleks operasyonların başarısını etkileyen faktörler daha az çalışılmıştır.^{3,6,8,11,16,22,24} Birincil tümörlerde etkinliği belirgin olarak gösterilmiş olan cerrahi sınır negatifliğinin sağlanmasının tümör karakteri ve cerrahi güçlük nedeniyle tekrarlayan kanser hastalarında gerekli olup olmadığı bilinmemektedir. Bu çalışma tekrarlayan kolorektal kanser hastalarındaki cerrahi karakteristikleri tanımlama ve mikroskobik cerrahi sınır pozitifliğinin erken ve geç dönem sonuçlara etkisini tespit etmeyi amaçlamaktadır. Erkek cinsiyette kolorektal kanserin tekrarlaması oranının daha yüksek olduğuna dair birçok veri bulunmaktadır.^{4,5,7,10,16,20} Bu seride de hastaların daha fazlası erkekti. Ancak R0 ve R1 rezeksiyon gerçekleştirilen olgular arasında bu açıdan bir farklılık saptanmamıştır. Tekrarlayan kolorektal kanser hastalarında öncesinde yapılan tüm inceleme ve değerlendirmelere karşın, ameliyat sırasında hastalığın çıkarılamaz olarak saptanması seyrek olmayarak görülen bir durumdur. Tekrarlayan kolon kanseri için ameliyat edilen 9 çalışmayı (n=950) irdeleyen güncel sistematik bir derlemede serilerdeki R2 rezeksiyon oranlarının %7,1 ile %62,9 arasında değiştiği (ortanca %22,6) tespit edilmiştir.²⁶ Rektum kanseri için de sonuçlar benzerdir. Spesifik olarak bu konuyu irdeleyen bir başka derlemede ise R2 rezeksiyon oranları %2 ile %48 arasında ortanca %14 rapor edilmiştir.⁹ Serimizde R0 veya R1 rezeksiyonun başarılamama olasılığı da %14 olarak ortaya çıkmıştır. Toplam 8 hastanın 5’inde ameliyat sırasında herhangi bir rezeksiyon yapılmamasına karar verilmiş ve olası bir komplikasyon olasılığı en aza indirilmiştir. Bu grup hastanın kabul edilebilir bir oranda olmasının temel nedeninin ameliyat öncesinde hastaların rutin olarak multidisipliner konseylerde tartışılmasıyla ilişkili olduğunu düşünmekteyiz. Tekrarlamış kolorektal kanser için yapılan cerrahiler daha geniş rezeksiyon alanları içermektedir. Daha önce kliniğimizden gelen bir çalışmada primer kolorektal kanserli hastalarda T4 tümör şüphesi nedeniyle olguların %25’inde çoklu organ rezeksiyonu gerekmiş, ancak patolojik T4 oranı %8,8 olarak saptanmıştır.²⁷ Oysa doğası gereği tekrarlamış kanserlerde multiviseral rezeksiyon gerektirme olasılığı belirgin olarak daha yüksektir. Lokal ve bölgesel tekrarlamaları inceleyen bir tek merkez çalışmasında 744 hastanın 100’ünde cerrahi uygulanabilmiş ve bunların da 42’sinde (%42) çoklu organ rezeksiyonu gerekmiştir.³ Sunulan seride bu oran %62,2 idi. En sık etkilenen organlar üriner sistem ve ince barsaktı. Ünitemizde birincil T4 tümörler veya doğası gereği çevre invazyonu gösterme eğiminde olan tekrarlamış tümörlerde en blok rezeksiyon tercih edilmektedir. Bu yöntem tümör yayılımı açısından avantaj sağlayabilmektedir. Öte yandan geniş rezeksiyonlar ameliyat sonrası riskleri de artırabilmektedir. Bazı serilerde komplikasyon oranları %50, mortalite oranı ise %10 civarında bildirilmiştir.^{10,21,23,28,29} Serimizde de toplam 21 (%42,9) olguda postoperatif komplikasyon izlendi ve gruplarda oluşan komplikasyon oranları benzerlik gösteriyordu. Genel mortalite oranı ise %6,1 idi (n=3). Düşüncemize göre tekrarlama ameliyatları teknik güçlük, multidisipliner yaklaşım gereksinimi ve ameliyat sonrası yüksek komplikasyon oranları nedeniyle referans merkezlerinde yapılması gereken prosedürlerdir. Tekrarlayan kolorektal kanser hastalarında tümör rezeksiyonu başarıyla gerçekleştirilmiş olsa bile sağkalım sonuçları mükemmel değildir. Bazı küçük serilerde 5 yıllık sağkalım olasılığı %90 olarak bildirilse de genellikle R0 başarılan olgularda bile 3 yıllık %25’lik bir yeniden tekrarlama ve %50 sağkalım oranları rapor edilmektedir.^26,30 Tekrarlayan rektum kanseri cerrahisi sonuçlarını araştıran bir derlemede ise küratif bir cerrahiden sonra bile tekrarlama oranları %4 ila %54, 5 yıllık sağkalım oranları ise %9 ila %39 arasında rapor edilmiştir.⁹ Serimizde de benzer tekrarlama ve sağkalım oranları tespit edilmiştir. Özellikle rektum yerleşimli birincil tümörlerin rezeksiyonu sırasında cerrahi sınır negatifliğini elde etmenin hayati bir gereksinim olduğu çoktan beri bilinmektedir.¹⁹ Tekrarlayan tümörler için ise R0 ile R1 rezeksiyonun gerçekten bir farklılık oluşturup oluşturmadığı tartışmalıdır. Daha çok kolon kanseri tekrarlamalarını içeren güncel bir çalışmada R0 ve R1 rezeksiyonlar arasında sağkalım farklılığı gösterilememiştir.²¹ Bir başka derleme ise R0 rezeksiyon sonrasında sağkalım oranlarının R1 rezeksiyona göre anlamlı olarak daha iyi olduğunu bildirmektedir.²⁶ Serimizde R1 rezeksiyon uygulanmasının gerek bölgesel tekrarlama ve gerekse sağkalım açılarından bir dezavantaj oluşturmadığı izlenmektedir. Bu kanımızca önemli bir bulgudur, çünkü özellikle mikroskobik pozitif oluşan hastalarda R0 sınırı sağlamak için daha agresif bir cerrahi gerekiyorsa bu veriler daha ileri bir adımı gereksiz kılmaktadır. Bu bulgular başka serilerle de doğrulanırsa cerrahi sırasındaki stratejinin belirlenmesinde ve cerrahın karar vermesinde etkili bir bilgi oluşturabilir. Bu çalışmanın birçok kısıtlaması vardır. En önemli kısıtlama verilerin prospektif olarak kaydedilmesine rağmen retrospektif derlenmesinin getirdiği sorundur. Çalışma evreninin küçüklüğü birçok çıkarımın güvenilirliğini azaltmakta ve istatistiki olarak sınırda anlamsız çıkan kıyaslamalar içinse şüphe doğurmaktadır. Çalışma süresinin uzun olması bu süre içerisindeki tecrübe birikimi ve pratikteki değişikliklerin çalışma sonuçlarına etkisini belirsiz kılmaktadır.

Sonuç

Tüm bunlara rağmen çalışma seyrek olarak uygulanan zorlu bir cerrahinin sonuçlarına ışık tutması açısından verimli olarak değerlendirilebilir. Sonuç olarak, nüks kolorektal kanser tanısı ile ameliyat edilen hastalarda cerrahi zorludur ve sıklıkla çoklu organ rezeksiyonu gerektirir. Bu durum ameliyat sonrasında komplikasyon olasılığını belirgin olarak artırır. Hastalarda yeniden tekrarlama ve sağkalım sonuçları mükemmel değildir. Öte yandan R1 rezeksiyon erken ve geç dönem sonuçları olumsuz olarak etkilemeyebilir. Bu tür hastaların karar aşamaları multidisipliner ortamlarda alınmalı ve cerrahi tecrübeli ellerde uygulanmalıdır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Retrospektif çalışma.

Hasta Onayı: Retrospektif çalışma.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışındakiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: M.Ö., N.O., Konsept: N.O., Dizayn: M.Ö., Veri Toplama veya İşleme: N.O., Analiz veya Yorumlama: N.O., Literatür Arama: M.Ö., N.O., Yazan: M.Ö., N.O.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.