ÖZET
Amaç:
Kolorektal kanserler (KRK) yüksek mortaliteyle seyreden ilk 3 kanserden biridir. Kolon polipleri KRK gelişimi için prekürsordür. Helicobacter pylori’nin intestinal metaplazi (İM) ve glandular atrofi (GA) ile mide kanseri riskini artırdığı bilinmekte olup ve çeşitli mekanizmalarla KRK riskini artırdığına dair çalışmalar mevcuttur. H. pylori’nin gastrik mukozada meydana getirdiği histopatolojik değişikliklere standart bir yaklaşım getirmek için Sydney kriterleri geliştirilmiştir. Amacımız kolon polibi saptanan hastalarda Sydney kriterleri eşliğinde H. pylori’yi irdeleyip literatüre katkıda bulunmaktır.
Yöntem:
Çalışmaya kolonoskopisi normal olan kontrol grubu (n=231) ile birlikte üst gastrointestinal endoskopisi ve kolonoskopisi aynı gün yapılıp histopatolojisinde hiperplastik polip, adenomatöz polip ve malign polip saptanan hastalar (n=600) dahil edildi. Hastaların yaşı, cinsiyeti, endoskopi sırasındaki komplikasyonlar, polip sayısı ve lokalizasyonu, mide ve kolon biyopsilerinin histopatolojik sonuçları analiz edildi. H. pylori, İM ve GA’nın kolon polipleri ile ilişkisi lojistik regresyon modeli ile incelendi.
Bulgular:
Çalışmada 831 hastanın 609’unda (%73,3) H. pylori mevcuttu. H. pylori ve İM birlikteliğinde hiperplastik polip ve adenomatöz polip arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır (p>0,05). İM’nin H. pylori olmaksınızın KRK riskini artırmadığı saptanmış olup (p=0,15), H. pylori + İM birlikteliği ile KRK arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmıştır (p=0,03). Hastaların 70’inde (%8,4) atrofi saptanırken, H. pylori olup olmadığı fark etmeksizin, GA mevcudiyeti ile KRK arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmıştır (p<0,05).
Sonuç:
Çalışma sonucunda H. pylori ve İM ile birlikteliğinde kolon hiperplastik polibi, adenomatöz polibi riskini arttırmadığını ancak malign polip riskini artırdığı saptandı. Ayrıca GA mevcudiyetinde, H. pylori varlığı fark etmeksizin, kolon malign polipleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmaktadır. Çalışmada elde edilen veriler ışığında H. pylori ve İM mevcut olan hastalar ile GA mevcut olan hastalar malign kolon polibi açısından daha yakın takip edilmelidir.
Giriş
Kolorektal kanserler (KRK) dünyada yaygın görülen ve yüksek mortaliteye yol açan ilk 3 kanserden biridir.1 Patogenezinde çevresel ve genetik faktörler oynayan KRK’ler %95 oranında sporadik formdan gelişir. Sporadik formlarda genetik faktörler rol oynamayıp çevresel faktörler rol almaktadır.2 Sporadik formun öncüsü çoğunlukla adenomatöz polipler olup, nadir de olsa hiperplastik poliplerden de KRK gelişebilmektedir.3 Helicobacter pylori, 1983 yılında Marschall ve Warren4 tarafından kronik aktif gastritli hastaların mide epitelinde saptanmıştır. Bu mikroorganizma Gram (-), spiral şekilli olup üreaz enzimi üretir ve kronik gastrit, peptik ülser, mide karsinomu ve gastrik mukoza ile ilişkili lenfoid tümör gibi hastalıkların etiyolojisinde yer almaktadır.5,6 H. pylori’nin mide mukozasında oluşturduğu yanıtı histopatolojik olarak değerlendirmemizi sağlayan Sydney kriterleri 1990 yılında oluşturulmuştur. H. pylori’nin gastrik mukozada meydana getirdiği histopatolojik değişikliklere standart bir yaklaşım getirmek için 1990 yılında bir grup patolog tarafından Sydney kriterleri geliştirilmiştir. 1994 yılında revize edilen kriterlerde kronik enflamasyon, nötrofil aktivitesi, glandular atrofi (GA), intestinal metaplazi (İM) ve H. pylori yoğunluğu değerlendirilerek derecelendirilme yapılmaktadır.7 H. pylori’nin, İM ve GA üzerinden mide kanseri riskini arttırdığı bilinmekle birlikte yeni çalışmalarda nörodejeneratif hastalıklar, iskemik kalp hastalığı gibi hastalıklarla da ilişkisi ortaya konulmuştur.8 H. pylori, enfeksiyonlarla ilişkili kanserlerin %90’ından fazlasına neden olan ajanlardan biridir.9 Ayrıca H. pylori’nin KRK riskini arttırdığını gösteren çalışmalar olduğu gibi artırmadığını gösteren çalışmalar da mevcut olup kesin bir konsensüs bulunmamaktadır.10,11,12 Çalışmamızdaki amaç kolon polibi saptanan hastaları Sydney kriterleri eşliğinde H. pylori ile beraber irdeleyip literatüre katkıda bulunmaktır.
Gereç ve Yöntem
Ocak 2014 ve Ağustos 2018 tarihleri arasında Ordu iline bağlı 4 kamu hastanesinde genel cerrahi ve gastroenteroloji bölümlerinde aynı gün üst gastrointestinal sistem (GİS) endoskopisi ve kolonoskopi yapılan hastalar retrospektif olarak analiz edildi. Çalışmada hastaların yaşı, cinsiyeti, endoskopi sırasındaki komplikasyonlar (kanama perforasyon), polip sayısı, polibin kolon lokalizasyonu (çekum, çıkan kolon, transvers kolon, inen kolon, sigmoid, rektum ve anal kanal), mide ve kolon biyopsilerinin histopatolojik sonuçları analiz edildi. Çalışmaya kolonoskopik polipektomi yapılıp eş zamanlı üst GİS endoskopisinde antrum, korpustan, fundus ya da duodenumdan mukozal biyopsi alınan hastalar dahil edildi. On sekiz yaş altı, malignitesi olan, enflamatuvar barsak hastalığı bulunan, familyal adenomatözis polipozisi bulunan, suboptimal kolon incelemesi yapılan, kolon ya da mide patolojilerine ulaşılamayan ve endoskopi işlemleri aynı gün yapılmayan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Kontrol grubu, üst GİS endoskopisi yapılıp kolonoskopisi normal olarak değerlendirilen hastalardan oluşturuldu. Hasta bilgilerine hastane bilgi işlem sisteminden ve hasta arşiv sisteminden ulaşıldı. Endoskopi işlemleri genel cerrahi ve gastroenteroloji uzmanları tarafından sedasyon eşliğinde yapıldı. Mide biyopsi içeriği endoskopiyi gerçekleştiren klinisyen tarafından korpus, antrum ve şüpheli görünen lokalizasyonlarından alındı. Kolonoskopik polipektomiler forceps ve snare kullanılarak parça parça veya total olarak gerçekleştirildi. Kolonoskopik olarak çıkarılamayan polipler ya üst merkeze gönderildi ya da cerrahi müdahale ile alındılar. Kolon ve mide patoloji spesmenleri işlem yapılan hastanenin patoloji laboratuvarında incelendi. Mide spesmenleri histopatolojik olarak Sydney kriterlerine uygun olarak H. pylori varlığı, nötrofil aktivitesi, kronik enflamasyon, İM ve GA yönünden değerlendirildi.7 Patolojik değerlendirmede H. pylori varlığı, nötrofil aktivitesi, kronik enflamasyon kriterleri 0 ile 3 arasında (0: yok, 1: hafif, 2: orta, 3: şiddetli) ve İM ile GA ise -/+ (-: yok, +: var) şeklinde değerlendirildi. Kolon spesmenleri histopatolojik olarak nonneoplastik (hiperplastik) ve neoplastik (tübüler, tübülovillöz, villöz, intramukozal karsinom, adenokarsinom) olarak sınıflandırıldı. Kolonoskopisi normal olan hastalar kontrol grubu olarak adlandırılırken hiperplastik polip saptanan hastalar hiperplastik grup, neoplastik adenomatöz polip saptanan hastalar adenom grubu, malignite saptanan hastalar malignite grubu olarak adlandırıldı. Hem hiperplastik polip hem de adenomatöz polip saptanan hastalar adenom grubuna dahil edilirken, hem adenomatöz polip hem de malign polip saptanan hastalar malignite grubuna dahil edildi. Ayrıca histopatolojisi intramukozal karsinom olan hastalar malignite grubuna dahil edildi. Çalışma Helsinki Deklarasyonu 2008 prensiplerine uygun olarak yürütüldü. Yapılan işlemler için hastalara aydınlatılmış onam formu onaylatılarak gerekli bilgilendirme yapılmış, verilerinin kullanılması için gerekli izinler alınmıştır.
Sürekli değişkenler için tanımlayıcı istatistikler; ortalama, minimum ve maksimum değerler olarak ifade edilirken; kategorik değişkenler için sayı ve yüzde olarak ifade edildi. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanıldı. Sürekli verilerin karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi kullanıldı. Sydney kriterlerden H. pylori yoğunluğu, aktivasyon ve enflamasyon ilişkisi için tek yönlü varyans analizi (One-way ANOVA), İM ve GA’nın KRK ile ilişkisinin karşılaştırılmasında lojistik regresyon analizi kullanıldı. P<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Hesaplamalarda SPSS (IBM SPSS for Windows, Ver.24) istatistik paket programı kullanıldı.
Bulgular
Çalışmamızdaki 831 hastanın yaş ortalaması 58,85±10,95 (26-88) idi. Hastaların 333’ü (%40,1) kadın, 498’i (%59,9) erkek idi. Gruplar arasında yaş ve cinsiyet bakımından istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı (p>0,05). Altı yüz (%72,2) hastada kolon polibi saptanırken, kontrol grubu olan 231 (%27,8) hastada kolon polibine rastlanmadı. Toplam polipektomi sayısı 971 olup kolonoskopi başına ortalama polip sayısı 1,55 olarak saptandı. Kolonoskopi sırasında 816 (%98,2) hastada komplikasyon gelişmezken, 15 (%1,8) hastada polipektomi sırasında kanama görüldü. Konservatif olarak takip edilen kanamalar herhangi bir girişime gerek duyulmadan kendiliğinden durdu. Kolonoskopi sırasında hiçbir hastada perforasyon gerçekleşmezken, üst GİS endoskopisi sırasında da herhangi bir komplikasyon gelişmedi. Kolonoskopi sırasında yapılan polipektomi sayısı minimum 1, maksimum 11 olarak saptandı. Yirmi dört hastada polipler kolonoskopik yolla eksize edilemedi. Bu hastaların 23’üne cerrahi girişim gerekirken, 1 hastaya üst merkezde kolonoskopik polipektomi yapıldı. Bu hastaların 18’inin histopatolojik sonucu adenokanser, 5’inin villöz adenom, 1’inin tübülovillöz adenom olduğu bulundu. Poliplerin kolon lokalizasyonuna göre sayısı; çekumda 37 (%3,8), çıkan kolonda 72 (%7,3), transvers kolonda 136 (%15,1), inen kolonda 97 (%10), sigmoid kolonda 356 (%35), rektumda 273 (%27,7), anal kanalda 15 (%1,5) olarak bulundu. Hastalardan 200’ünde (%24,1) hiperplastik polip, 371’inde (%44,6) adenomatöz polip, 29’unda (%3,5) malign polip saptandı. Malign poliplerin 8’i intramukozal karsinom, 21’i ise kolon adenokanseri olarak yorumlandı. Poliplerin histopatolojisi ile lokalizasyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı (p>0,05). Hastaların yaş, cinsiyet, polip sayısı, lokalizasyonu ve histopatolojisine ait veriler Tablo 1’de verilmiştir.
Hastaların 609’unda (%73,3) H. pylori (+) iken, 222’sinde (%26,7) H. pylori (-) olarak saptandı. Gruplara göre H. pylori (-)/(+) oranı sırasıyla; grup 1’de 65/166, grup 2’de 52/148, grup 3’te 100/271, grup 4’te 5/24 olarak saptandı. Hastalarda H. pylori pozitifliği ile kolon polipleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı (p=0,65). Hastalardaki H.pylori yoğunluğu irdelendiğinde; 215 (%25,9) hastada H. pylori (-) saptanırken, 367 (%44,2) hastada H. pylori (+), 231 (%27,8) hastada H. pylori (++), 18 (%2,2) hastada H. pylori (+++) olarak saptandı. H. pylori yoğunluğu ile kolon polip neoplazisi ile aralarındaki ilişki irdelendiğinde; H. pylori yoğunluğu ile kolon poliplerinin neoplastik durumu arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır (p=0,65). Hastaların mide biyopsilerinin aktivasyon değerleri, 125’inde (%15) (-), 400’ünde (%48,1) (+), 1261’inde (%31,4) (++), 45’inde (%5,4) (+++) olarak; enflamasyon değerleri 14’ünde (%1,7) (-), 410’unda (%49,3) (+), 344’ünde (%41,4) (++), 63’ünde (%7,6) (+++) olarak değerlendirildi. Sydney kriterlerine göre H. pylori yoğunluğu, aktivasyon ve enflamasyon ile kolon polip neoplazileri arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır (sırasıyla p=0,65, p=0,99, p=0,31). Hastaların İM, GA ve kolon poliplerinin ki-kare testine göre neoplastik bilgileri ve istatistiksel verileri Tablo 2’de gösterilmiştir.
İM’nin tek başına, KRK’li hastalar arasında ilişki anlamlı bulunsa da (p=0,003); İM’nin multipl lojistik regresyon analizi ile değerlendirildiğinde H. pylori ve GA varlığında tek başına bir risk faktörü olmadığı Tablo 3’te gösterilmiştir. Kolon polipleri ile H. pylori varlığı, İM ve GA arasındaki ilişkiler birlikte irdelendiğinde; yapılan multipl lojistik regresyon analizleri bilgileri Tablo 3’te gösterilmiştir.
Çalışmada İM’nin GA’ya göre hastalarda orantısal olarak yüksek bulunduğu Tablo 2’de saptanmış olup, KRK saptanan hastalarda GA’nın İM’ye göre orantısal olarak daha az gerilediğini ve İM’nin tüm hastalarda GA’ya göre daha homojen dağıldığı saptanmıştır. GA, İM ve KRK arasındaki dağılımı gösteren bilgiler Şekil 1’de gösterilmiştir. Ayrıca yapılan lojistik regresyon analizinde H. pylori (-) olan hastalarda, İM ve GA değerleri incelendiğinde, KRK ile İM arasında istatistiksel olarak fark bulunmamış olup (p=0,15), KRK ile GA arasında anlamlı ilişki saptanmıştır (p=0,041).
Tartışma
KRK’ler dünyada kanser insidansının %9’unu oluşturan önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir.13 Kolon kanserogenezinde birden çok faktör rol oynamakla beraber çevresel faktörler bu oranın %95’ini oluşturur.14 H. pylori, popülasyonun yaklaşık %50’sinde bulunan ve gelişmekte olan ülkelerde ise oranı %80’lere çıkan bir mikroorganizmadır.15 H. pylori, grup 1 kanserojen olarak sınıflandırılan bir bakteri türü olup sigara ve asbest ile aynı kategoridedir.16 KRK’de çevresel faktörün bu kadar yüksek oranda olması ve H. pylori’nin toplumda sık görülüp kanserojen özelliğinin olması kolon kanseri etiyolojisinde H. pylori’nin araştırılması gerekliliğine yol açmıştır. Ayrıca yeni çalışmalarda bazı Helicobacter türlerinin enflamatuvar barsak hastalığı olan hastaların kolon mukozasındaki kültür sonucu üretilmesi Helicobacter türleri ile kolon patolojileri arasında daha çok merak uyandırmıştır.17,18
H. pylori tanısı noninvaziv ve invaziv tanı yöntemleriyle konulabilmekte olup çalışmamızda gold standart yöntem olan histolojik yöntem kullanılmıştır.19 Bu tanısal yöntem bize ayrıca H. pylori yoğunluğu dışında Sydney kriterlerini kolon polipleriyle beraber irdeleme avantajını sağlamıştır.
Buso ve ark.20 ile Fujimori ve ark.21 çalışmalarında kadınlarda H. pylori varlığı ile KRK arasında anlamlı ilişki saptamamışlardır. Bu klinik sonuçların jinekolojik hormonlardan kaynaklandığını düşünmekteyiz. Çalışmamızda kadın cinsiyette olmak ile kolon hiperplastik, adenomatöz polipleri ve adenokanser arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Fujimori ve ark.21 ile Brim ve ark.22 çalışmalarında H. pylori ile kolorektal neoplastik poliplerin lokalizasyonu arasında anlamlı ilişki saptamamıştır. Biz de çalışmamızın sonucunda H. pylori ile hiperplastik, adenomatöz ve malign poliplerin lokalizasyonu arasında anlamlı bir ilişki saptamadık. H. pylori, cytotoxin- associated gen A (Cag-A) adı verilen virulans faktörüne sahip olup ülser ve kanser oluşmasına yol açabilecek bir faktördür. Bu faktör gastrik mukozada kolonize olup uzun dönemde enflamasyona yolu ile hipergastrinemi durumuna yol açıp KRK riskini yol açtığına dair çalışmalar vardır.23 Strafilas ve ark.24 yaptığı prospektif bir çalışmada 93 KRK hastasının gastrin seviyesini ve Cag-A seviyelerine bakmış, KRK ile H. pylori arasında anlamlı ilişki saptamamıştır. Zhao ve ark.25 yaptığı çalışmada ise anti-H. pylori IgG ile analizi yaptıkları hastalarda H. pylori ile KRK arasında anlamlı ilişki saptamışlardır. Wang ve ark.26 27 olgu kontrolllü yaptığı çalışmada Cag-A düzeyleri ile KRK arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. Ayrıca tübüler ve villöz adenom riskinin de artmış Cag-A düzeyi ile ilişkili olduğunu saptamıştır. Çalışmamızda H. pylori tanısı için serolojik olmayan bir yöntem olan histolojik bir yöntem kullanıldı ve çalışmamızın sonucu Wang ve ark.26 çalışması ile uyumlu değildir.
Sonnenberg ve Genta27 yaptıkları meta-analizde 156,000 hastanın eş zamanlı yapılan gastrik ve kolon biyopsilerini incelemiş ve H. pylori ile hiperplastik polip, adenomatöz polip, villöz adenomlar ve KRK arasında anlamlı ilişki bulmuşlardır. Ancak Sonnenberg ve Genta27 yaptığı çalışmada üst GİS endoskopisi patoloji sonucu aktif gastrit sayılan hastaların H. pylori (+) sayılması çalışmanın kısıtlı olmasına yol açmaktadır.28 Çalışmamızda ise histolojik olarak H. pylori tanısı konulan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. H. pylori’den kaynaklanan kronik gastritin GA-İM-displazi-kanser sekansı olarak bilinen mide karsinogenezinde yer alan bir dizi olayı tetiklediğine dair çalışmalar mevcuttur.29 Ayrıca İM, kolonda bakteriyel aşırı çoğalmaya neden olmakla beraber KRK’ye katkıda bulunduğuna dair çalışmalar mevcuttur.30 Bu nedenle, H. pylori ile ilişkili İM kolorektal karsinojenezi artırabilir. Yan ve ark.31 yaptığı çalışmada İM’nin KRK’yi artırdığını saptamışlardır. Çalışmamızda İM’nin H. pylori varlığında KRK riski arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmıştır. H. pylori’ye bağlı kanser sekansı ele alındığında,29 GA’nın İM’den önce gerçekleşmesine rağmen, H. pylori bulunmayan İM’li hasta grubunda KRK riskinin artmamasını, etiyolojisinde H. pylori olmaması ile açıklayabiliriz.
H. pylori’ye uzun süre maruz kalmak gastrin seviyesini artırmaktadır.32 Uzun süre devam eden hipergastrinemi ile kronikleşen GA sonucu oluşan hipoklorhidri aside duyarlı mikroflorayı bozup kolon kanseri riskini artırabilir.32 Ayrıca GA olgularında artmış hipergastrinemi hücre içi tümör mekanizmalarını tetikleyebilen intralüminal amonyok artışına ve sistemik enflamasyonun artmasına yol açabilir.25 Lee ve ark.33 yaptığı çalışmada H. pylori’nin ve özellikle H. pylori (+) GA’lı hastalarda KRK riskini arttırdığını saptamışlardır. Gastrin kolorektal karsinogeneze katkıda bulunabilecek epitel hücre büyümesi ve proliferasyonu üzerinde trofik bir etkiye sahiptir, bu etkisiyle KRK riskini artırması olasıdır.34 Thorburn ve ark.34 yaptığı prospektif bir çalışmada serum gastrin seviyelerinin artması ile KRK riskinin arttığını saptamışlardır. Kikendall ve ark.35 yaptığı çalışmada ise serum gastrin seviyesinin artmasının KRK riskini arttırmadığını saptamışlardır. Çalışmamızda GA saptanan hastalarda anlamlı derecede H. pylori mevcut olup GA düzeyi ile KRK arasında anlamlı şekilde ilişki saptanmıştır. Ayrıca H. pylori saptanmayıp GA’sı mevcut hastalarda KRK riskinin artması, H.pylori dışında hipergastrinemi nedenlerinin KRK prekürsörü olabileceği ihtimalini düşündürmektedir.
Çalışmanın kısıtlılıkları arasında retrospektif olması ve hastaların kolon kanser riskini arttırabilecek obezite, sigara gibi çevresel faktörleri sorgulayamamız sayılabilir. Çalışmanın avantajları arasında H. pylori tanısı için gold standart olan histolojik tanı ile tanı koyulması, neoplastik kolon polipleri dışında hiperplastik poliplerin çalışmaya eklenmesi ve Sydney kriterlerinin kolon polipleri ile beraber irdelenmesi sayılabilir.
Sonuç
Çalışma sonucunda H. pylori ve İM ile birlikteliğinde kolon hiperplastik polibi, adenomatöz polibi riskini artırmadığını ancak malign polip riskini arttırdığı saptandı. Ayrıca GA mevcudiyetinde, H. pylori varlığı fark etmeksizin, kolon malign polipleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmaktadır. Çalışmada elde edilen veriler ışığında GA mevcut olan hastalar ile H. pylori ve İM mevcut olan hastalar malign kolon polibi açısından daha yakın takip edilmelidir.
Ethics
Etik Kurul Onayı: Çalışma Ordu Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylandı (onay no: 2019-19, tarih: 7/2/2019).
Hasta Onayı: Yapılan cerrahi müdahale için ve sonraki bakım için hastalara aydınlatılmış onam formu onaylatılarak gerekli bilgilendirme yapılmış, verilerinin kullanılması için gerekli izinler alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: Ç.A., Konsept: Ç.A., Ö.Ö., Dizayn: Ç.A.; Data Toplama veya İşleme: Ç.A., Ö.Ö., Analiz veya Yorumlama: Ç.A., Ö.Ö., Literatür Tarama: Ö.Ö., Yazan: Ç.A.
Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemişlerdir.
Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıklarını belirtmişlerdir.