ÖZET
Amaç:
Anal fissürde semptom süresinin botulinum toksini uygulaması sonrası tedaviye yanıtsızlık ve nüks üzerindeki etkisini araştırmaktır.
Yöntem:
Mart 2016’dan itibaren anal fissür nedeniyle botulinum toksini uygulanan hastaların verileri incelendi. Takip süresi en az 18 ay olan hastalar çalışmaya dahil edildi. Hastalara internal sfinktere 4 kadrandan 100 IU botulinum toksin-A uygulandı. İşlem sonrası 7, 15, 30. günlerde poliklinik kontrolü ile; 3, 6, 12 ve 18. aylarda telefonla aranarak değerlendirme yapıldı. Botulinum toksini uygulamasına yanıtsızlık ya da nüks başarısızlık olarak kaydedildi. Semptom süresi ve başarısızlık arasındaki ilişki alıcı işletim karakteristiği analizi ile araştırıldı ve bulunan kesme değerine göre iki gruba ayrılan botulinum toksini uygulanan hastalar aynı dönemde lateral internal sfinkterotomi ile tedavi edilmiş hastalarla karşılaştırıldı.
Bulgular:
Botulinum toksini uygulanan 56 hastada ortalama yaş 33,1±9,4 idi. Hastaların 39’u (%69,6) kadındı. Ortalama semptom süresi 8,5±7,4 aydı. Ortanca 21 (18-28) aylık izlem süresinde 47 (%83,9) hastada iyileşme oldu. Semptom süresinin 8,5 aydan uzun olması tedavi başarısızlığını öngörmekteydi (Eğri altındaki alan: 0,721, güven aralığı: 0,500-0,942, p=0,037). Hastalar semptom süresine göre 2 gruba ayrılarak aynı dönemde lateral internal sfinkterotomi yapılan 32 hasta ile sonuçları karşılaştırıldı. İyileşme oranları semptom süresi uzun olan botulinum toksini grubunda %61,1, semptom süresi kısa olan botulinum toksini grubunda %94,7 ve lateral internal sfinkterotomi grubunda %96,2 idi (p=0,003). Botulinum toksini uygulaması sonrası 1 hastada lokal hematom, lateral internal sfinkterotomi uygulaması sonrası 1 (%3,1) hastada minör inkontinens görüldü.
Sonuç:
Anal fissür tedavisinde botulinum toksini uygulaması semptom süresi kısa olan hastalarda lateral internal sfinkterotomi ile benzer etkinliktedir. Botulinum toksini uygulamasında hasta seçimi tedavi başarısını etkileyebilir.
Giriş
Anal fissür (AF) anal kanaldan dentat çizgiye uzanan ağrılı bir yırtıktır. Kesin patofizyolojisi bilinmemekle birlikte anal tonusta artış, azalmış anodermal kan akımı ve lokal iskemi sorumlu tutulan mekanizmadır.1 Hastaların çoğunda değişik derecelerde kabızlık ve dışkılama sorunları vardır. Bu hastalar ağrı, artmış anal tonus ve zorlu dışkılamanın birbirini tetiklediği bir kısır döngü içindedir. Bu döngü kronik inflamasyon ve iyileşmeyen, iskemik bir ülserle sonuçlanır. Semptomların 8 haftadan daha uzun sürmesi kronik AF olarak tanımlanır.2 Kronik AF’de genellikle anal kanaldaki yırtıktan internal sfinkter lifleri görünmektedir. Hipertrofik anal papilla ve skin tag eşlik edebilir. Topikal nitratlar ve kalsiyum kanal blokörleri hastaların yarısından fazlasında yakınmaları giderir ancak %50’ye varan nüks oranları ve yan etkiler topikal tedavilerin kronik AF’de kullanımını sınırlandırmaktadır.3,4 Kronik AF’de en etkin tedavi yöntemi lateral internal sfinkterotomidir (LİS) ve seçilmiş hastalarda topikal tedavilerle başarısızlık beklenmeden ilk basamak olarak kullanımı önerilmektedir.(2) Birçok randomize kontrollü çalışmada LİS sonrası iyileşme oranlarının topikal nitrat, kalsiyum kanal blokörleri ve botulinum toksini (BT) tedavilerine göre daha yüksek ve nüksün daha az olduğu gösterilmiştir.5,6,7 Ancak LİS sonrası inkontinens oranları halen %8-30 gibi yüksek düzeylerde bildirilmektedir.8,9
BT AF tedavisinde topikal tedavilerle karşılaştırıldığında benzer iyileşme oranları ve daha düşük yan etki profili sunan güvenilir ve etkin bir yöntemdir.10,11,12 Kalıcı yan etkileri olmaması, kolay uygulanabilirliği ve tekrarlanabilir olması BT’yi LİS’e alternatif olarak gündeme getirmiştir. Amerikan Kolorektal Cerrahlar Derneği (ASCRS) 2017 kılavuzunda kronik AF tedavisinde ilk basamakta BT ve topikal tedavilerin eşit etkinlikte olduğu, topikal tedavilere yanıtsız hastalarda ikinci basamak olarak BT’nin daha iyi iyileşme oranlarıyla sonuçlandığı ve bu grupta BT’nin ilk seçenek olarak kullanılabileceği belirtilmiştir.2 Yeni bir meta-analizde de LİS’nin etkinliği vurgulanmış ancak yüksek postoperatif komplikasyon oranları nedeniyle tedavi seçiminde risk-fayda analizinin göz önünde bulundurulması önerilmiştir.13
Kronik AF tedavisinde hangi hastada hangi tedavinin en etkin ve güvenilir olduğuna dair algoritmalar ve geniş kabul gören kılavuzlar halen yoktur. Literatürde bu konuyla ilgili fazla bilgi olmasa da yakınmaları çok uzun süredir olan, hipertrofik papilla ve skin tag gibi kronik enflamasyon bulgularının ve kronik kabızlığın eşlik ettiği hastalarda klinik pratikte konservatif tedaviler yerine LİS tercih etme eğilimi vardır. BT gibi daha az girişimsel olan yöntemlerden hangi hastaların fayda görebileceği belirlenirse tedavi sonrası başarısızlık ve maliyetler azaltılabilir; cerrahi tedavinin komplikasyonlarından kaçınılabilir. Çalışmamızda semptom süresi daha kısa olan hastaların BT uygulamasından daha çok fayda görebileceği hipoteziyle semptom süresinin sonuçlara etkisini araştırmayı amaçladık.
Materials and Methods
The study was approved by the ethics committee of the university. All patients were informed in detail about the outcomes and complications of treatment options and written informed consent was obtained from the patients for both interventions and using their data in the study. The authors’ first step approach in acute AF is 8-week-old topical diltiazem oinment, abundant fiber diet, stool softeners and hot water sitting bath. Patients with complaints longer than 8 weeks were evaluated as chronic AF regardless of previous history of topical treatment. BT or LIS was recommended for the first-line treatment. Age, sex, fertility, continence, socio-economic conditions and patient wish were evaluated and treatment method was decided. The authors started to use BT in clinical practice since 2016, therefore, data of the patients who were assessed for AF after 2016 were reviewed retrospectively for the study. Patients who underwent BT or LIS due to chronic AF and had a follow-up of at least 18 months were included in the study. Patients with inflammatory bowel disease, malignancy, previous anorectal surgery and other accompanying perianal disease (anal fistula, hemorrhoids, etc.) were excluded from the study.
All patients were diagnosed with AF by history and rectal digital examination. Over eight weeks of complaints accompanying ulcers or tears of anal canal were evaluated as chronic AF. Presence of hypertrophic papilla and/or skin tag was recorded. The anal tonus was recorded as low, normal and high by the surgeon as the subject during rectal examination. The results of anal manometric examination were not used in the study because manometry could not be applied in every patient for economic reasons. The diagnosis of chronic constipation was made according to Rome IV criteria.14
Gereç ve Yöntem
Çalışmada AF nedeniyle tedavi edilen hastaların kaydedilmiş verileri retrospektif olarak kullanılmıştır. Tüm hastalar tedavi seçeneklerinin sonuçları ve komplikasyonları hakkında detaylı olarak bilgilendirilmiştir. Ayrıca verilerinin kaydedilmesi ve çalışmalarda kullanılmasıyla ilgili bilgilendirilmiş yazılı onamları alınmıştır. Çalışma için üniversite etik kurul onayı alınmıştır.
Çalışmacıların akut AF tedavisindeki ilk basamak yaklaşımı 8 haftalık topikal diltiazemli pomad, bol lifli diyet, dışkı yumuşatıcılar ve sıcak su oturma banyosudur. Yakınmaları 8 haftadan daha uzun olan hastalar daha önceki topikal tedavi öyküsünden bağımsız olarak kronik AF olarak değerlendirilmiştir. Bu hastalara ilk basamak tedavide BT ya da LİS önerilmiştir. Yaş, cins, doğurganlık, kontinens, sosyo-ekonomik koşullar ve hasta isteği değerlendirilerek tedavi yöntemi kararlaştırılmıştır. Çalışma için bu yaklaşımın standart olarak uyguladığı ve BT uygulamasına başlanılan Mart 2016 tarihinden itibaren AF nedeniyle tedavi edilen hastaların bilgileri geriye yönelik olarak incelendi. Kronik AF nedeniyle BT ya da LİS uygulanan ve izlem süresi en az 18 ay olan hastalar çalışmaya dahil edildi. Bilinen enflamatuvar barsak hastalığı, malignitesi, geçirilmiş anorektal cerrahisi ve eşlik eden başka perianal patolojisi (anal fistül, hemoroid, vb) olan hastalar çalışmadan çıkarıldı.
Tüm hastalarda AF tanısı öykü ve rektal dijital muayene ile konuldu. Sekiz haftadan uzun süren yakınmalarla birlikte anal kanalda yerleşmiş ülser ya da yırtık kronik AF olarak değerlendirildi. Eşlik eden hipertrofik papilla ve/veya skin tag varlığı kaydedildi. Anal tonus rektal muayene sırasında cerrah tarafından öznel olarak düşük, normal ve yüksek olarak kaydedildi. Ekonomik nedenlerle her hastada uygulanamadığından anal manometrik inceleme sonuçları çalışmada kullanılmadı. Kronik kabızlık tanısı Rome IV kriterleriyle konuldu.14
Application of Botulinum Toxin
The procedures were performed at outpatient clinic without anesthesia except for one patient who received general anesthesia. Lyophilized 100 IU BT Type-A (BOTOX, Alergan, CA, USA) was applied after diluated with 1 cc saline and 26-G injector was used to inject 25 unit toxin in 4 quadrants, to the alignment of clock 12, 3, 6 and 9 to internal anal sphincters.
Botulinum Toksini Uygulaması
İşlemler kendi isteğiyle genel anestezi alan bir hasta dışında poliklinik koşullarında anestezi olmadan yapıldı. Liyofilize 100 IU BT Tip-A (BOTOX, Alergan, CA, USA) 1 cc serum fizyolojik ile dilüe edilerek 26-G enjektörle internal anal sfinktere saat 12, 3, 6 ve 9 olmak üzere 4 kadrana 25’er ünite olarak uygulandı.
Lateral Internal Sphincterotomy
The operations were performed in the operating room under spinal anesthesi on her own will. In the lithotomy position, the internal sphincter was divided by electrocautery from the incision made at 3 o’clock position. The wound was left open. The patients were discharged on the same day after surgery.
Lateral İnternal Sfinkterotomi
Ameliyatlar spinal anestezi altında ameliyathanede gerçekleştirildi. Litotomi pozisyonunda saat 3 hizasından yapılan insizyondan elektrokoterle internal sfinkter bölündü. Yara açık bırakıldı. Hastalar ameliyat sonrası aynı gün taburcu edildi.
Follow up
All patients were examined at the outpatient clinic on the 7th, 15th and 30th days. Complications, fissure epithelization and complications were evaluated. Cleveland Clinic Incontinence Score was used in the diagnosis of incontinence.15 The patients who had complete healing after first 30 days were not routinely followed at clinic visits anymore. They were advised to apply to our department if any complaints occur. All patients were inquired at the 3rd, 6th, 12th and 18th months by telephone. The patients who had complaints at telephone survey were invited for the examination. Complete recovery of symptoms and epithelialization in the fissure was defined as complete healing. Regardless of the fissure epithelization, if pain or bleeding has still existed on postoperative 30th day, the patients was counted in no-response group. Relaps of the symptoms after complete healing was defined as recurrence. Patients with no-response and recurrence were included in ‘tratment failure’ group. In case of treatment failure, readministration of BT or LIS was recommended to the patients.
İzlem
Tüm hastalar işlem sonrası 7, 15 ve 30. günlerde poliklinikte muayene edildi. Yakınmalar, fissür epitelizasyonu ve komplikasyonlar değerlendirildi. İnkontinens tanısında Cleveland Klinik İnkontinens Skoru kullanıldı.15 İlk 30 gün sonunda iyileşme olan hastalara yakınmaları olması halinde polikliniğe başvurmaları önerildi. Tüm hastalar 3, 6, 12 ve 18. aylarda telefonla aranarak nüks açısından sorgulandı. Telefonla sorgu sırasında yakınması olan hastalar muayeneye çağırıldı. Semptomların tamamen geçmesi ve fissürde epitelizasyon olması tam iyileşme “başarılı tedavi” olarak kabul edildi. Uygulama sonrası 30. gün kontrolünde hastanın halen ağrı ya da kanamadan yakınması fissür epitelizasyonundan bağımsız olarak tedaviye yanıtsızlık olarak kabul edildi. Tam iyileşme gerçekleştikten sonra yakınmaların yeniden ortaya çıkması nüks olarak tanımlandı. Tedaviye yanıtsızlık ve nüks durumunda hastalara yeniden BT uygulaması ya da LİS önerildi. Yanıtsızlık ve nüks görülen hastalar “başarısız tedavi” olarak kaydedildi.
Study Groups
The cut-off value of symptom duration to be determined for the success of BT administration was calculated and patients were divided into two groups according to the duration of symptoms. The results of the patients with short and long duration of the symptoms were compared with those underwent LIS during the same period.
Çalışma Grupları
BT uygulamasının başarısı için belirleyici olacak bir semptom süresi kesme değeri hesaplandı ve hastalar semptom süresine göre iki gruba ayrıldı. Semptom süresi kısa olan ve semptom süresi uzun olan hasta gruplarının sonuçları aynı dönemde LİS uygulanan hastaların sonuçları ile kıyaslandı.
Statistical Analysis
İstatistiksel Analiz
Analizler SPSS 21 programı ile yapıldı. Değişkenler ortalama ve standart sapma olarak ifade edildi. Kategorik değişkenler arasındaki karşılaştırmalarda ki-kare testi, sürekli değişkenler arasındaki karşılaştırmalarda bağımsız örnekler t testi kullanıldı. Tedavi başarısızlığını öngören faktörlerin kesme değerleri ROC analizi ile belirlendi.
Bulgular
Mart 2016-Temmuz 2018 arasında 117 hastaya AF nedeniyle tek cerrah tarafından BT uygulandı. İzlem süresi 18 aydan kısa olan 38 hasta çalışmaya alınmadı. Eşlik eden başka perianal patoloji nedeniyle 13 hasta, geçirilmiş anorektal cerrahi nedeniyle 4 hasta, enflamatuvar barsak hastalığı nedeniyle 2 hasta, malignite nedeniyle 1 hasta çalışmadan çıkarıldı. Üç hastaya 3. ay kontrollerinden sonra ulaşılamadı.
Çalışmaya toplam 56 hasta dahil edildi. Ortalama yaş 33,1±9,4 (dağılım, 18-57), 39 (%69,6) hasta kadın ve 17 (%30,4) hasta erkek idi. Ortalama semptom süresi 8,5±7,4 (dağılım, 2-36) ay, kabızlık süresi 18,9±34 (dağılım, 2-200) aydı. Hastaların 35’inde (%62,5) kronik kabızlık vardı. Kadın hastaların 11’inde (%28,2) semptomların başlangıcı gebelik ya da doğumla ilişkiliydi. Detaylı demografik ve klinik özellikler Tablo 1’de verilmiştir.
İlk 30 gün sonunda 53 (%94,6) hastada tam iyileşme görüldü. Üç (%5,4) hasta tedaviye yanıtsızdı. Bunlardan birine yeniden BT, ikisine LİS uygulandı ve hepsinde tam iyileşme oldu. İkinci kez BT uygulanan hastada 5. ayda nüks görüldü. Bu üç hasta başarısız tedavi grubunda değerlendirildi. İzlemde 6 hastada ortalama 7,3±1,9 ayda AF nüksetti. Bu hastaların hepsinde LİS sonrası tam iyileşme gerçekleşti. Hiçbir hastada işlem sonrası inkontinens görülmedi. Bir (%1,7) hastada anal bölgede lokal hematom gelişti ve 1 hafta içinde kendiliğinden geriledi.
Ortanca 21 (18-28) ay izlem sonunda 47 (%83,9) hastada tam iyileşme mevcuttu. Yanıtsız 3 hasta ve nüks saptanan 6 hasta ile birlikte hastaların %16,1’i başarısız tedavi olarak kaydedildi. Ortalama semptom süresi tedavinin başarılı olduğu hastalarda 7,5±6,68 ay, tedavinin başarısız olduğu hastalarda 13,8±8,9 aydı (p=0,017). Semptom süresinin 8,5 aydan uzun olması %78 duyarlılık ve %77 özgüllükle tedavi başarısızlığını öngörmekteydi (eğri altındaki alan: 0,721, güven aralığı: 0,500-0,942, p=0,037) (Şekil 1).
Mart 2016’dan itibaren çalışmacılar tarafından kronik AF nedeniyle LİS uygulanmış 51 hastanın verileri incelendi. On sekiz aylık takip süresini doldurmayan ya da takip dışı olan 13 hasta, eşlik eden perianal hastalık nedeniyle 5 hasta, daha önce hemoroidektomi olan 1 hasta çalışmadan çıkarıldı. BT uygulanan hastalar analizlerimiz sonucunda bulduğumuz 8,5 aylık kesme değerine göre gruplandırılarak aynı dönemde LİS uygulanmış ve çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılayan 32 hasta ile karşılaştırıldı. BT uygulanmış hastalardan semptom süresi 8,5 aydan kısa olanlarda tam iyileşme oranı (%94,7) LİS yapılan hastalardaki tam iyileşme oranı (%96,2) ile benzerken, BT uygulanan hastalardan semptom süresi 8,5 aydan daha uzun olanlarda (%61,1) anlamlı olarak daha düşüktü (p=0,003) (Tablo 2). Hastalardan LİS grubundaki birinde (%3,1) minör inkontinens gelişti (Cleveland Klinik İnkontinens Skoru: 4).
Tartışma
AF tedavisinde en etkili yöntem LİS’dir. Her ne kadar günübirlik bir işlem olsa da LİS genel ya da spinal anestezi altında uygulanır ve işlem sonrasında anüste ağrılı ve akıntılı bir yara meydana gelir. İnkontinens dışındaki ağrı, kanama, perianal sepsis, hematom gibi daha az önemli görülen komplikasyonlar literatürde çok iyi araştırılmamış olsa da klinik pratikte oldukça baş ağrıtıcı olabilmektedir. Bu nedenle AF tedavisinde daha az girişimsel tedaviler her zaman ilgi odağı olmuştur. Topikal kalsiyum kanal blokörleri ve nitratlardan oluşan medikal tedavi seçenekleri tatmin edici uzun dönem sonuçlar sunmamaktadır.3,4 Bu tedavilere hasta uyumunun düşük olması ve nitratların neden olduğu baş ağrısı da başarısızlıkla ilişkilendirilmiştir.(16) Medikal tedavi günümüzde akut AF tedavisinde ilk seçenek olarak yer almaktadır.2
İnternal anal sfinkterde geçici felç yaratarak etki gösteren BT, LİS’e alternatif daha az girişimsel ve güvenli bir seçenektir. Anal BT uygulamasında genel kabul görmüş doz ve enjeksiyon noktaları yoktur. 2016’da yayımlanan iki meta-analizde iyileşme, inkontinens ve nüks açısından BT’nin doz bağımlı bir etkisinin olmadığı sonucuna varılmış, ancak çalışmaların çok heterojen ve takip sürelerinin kısa olduğu vurgulanmıştır.17,18 Her iki meta-analizde enjeksiyon noktaları arasında bir farklılık saptanmamıştır. Daha yeni ve medyan takip süresi 25 ay olan bir çalışmada yüksek doz (80-100 IU) BT’nin düşük doza (20-40 IU) göre hasta tatmini (%90’a %78, p=0,05) ve nüks (%23’e %53, p=0,0001) açısından daha iyi sonuçlar verdiği gösterilmiştir. İki grupta da uzun dönem inkontinens bildirilmemiştir. Bizim çalışmamızda tüm hastalara 100 IU BT uygulandı ve inkontinens gözlenmedi.
Topikal nitrat ve BT’yi karşılaştıran 393 hasta ve 6 randomize kontrollü çalışmanın sonuçlarını sunan bir meta-analizde tedaviye yanıtsızlık BT için %28,6, nitratlar için %42,1 olarak bildirilmiştir (p=0,24).12 Çalışmamızda tedaviye yanıtsızlık oranı %5,4’tür. Bu oran 8,5 aydan uzun zamandır yakınmaları olan hastalarda %16,6’ya çıkmaktadır. Aynı meta-analizde BT ve nitrat sonrası nüks %18,5 ve %25,1’dir (p=0,22). Geçici inkontinens oranı BT sonrası (%10,4) nitratlara (%4,4) göre yüksek iken (p=0,06) genel yan etkiler açısından BT nitratlarta göre daha üstün bulunmuştur (%33’e %6,4, p=0,01). Bu meta-analizdeki çalışmalarda topikal tedavi süreleri, BT dozları ve izlem süreleri çok heterojen, ayrıca kronik AF ve iyileşmeyle ilgili tanımlar değişkendir. Bu sonuçlar klinik pratikte AF tedavisiyle ilgili kafa karışıklığını destekler niteliktedir.
Başka bir meta-analizde anal dilatasyon, LİS, anoplasti ve/veya fissürektomi, BT ve topikal tedavilerle ilgili 3268 hasta içeren 44 randomize kontrollü çalışma incelenmiştir.13 Medyan izlem süresi 2 yıl olan bu analizde tam iyileşme oranları BT ve LİS için %25-96 ve %38-100’dür. İnkontinens oranları BT için %0-10, LİS için %0-44’tür. Bizim çalışmamızda BT sonrası inkontinens gelişmedi, LİS uygulanan 1 (%3,1) hastada minör inkontinens gelişti. Bu meta-analizde BT sonrası başarısızlık oranları %0-78’dir. Bizim hastalarımızda BT sonrası başarısızlık oranı %16 idi. Bu oran semptom süresi kısa olan hastalarda LİS’le (%3,1) kıyaslanabilir bir değer olan %5,3’e düşmektedir.
Kronik AF tedavisinde ilk basamak tedavi olarak kullanımı giderek yaygınlaşan BT için geniş kabul görmüş hasta seçim kriterleri ve algoritmalar yoktur. Klinisyenler genellikle hasta bazında yarar-risk analizi yaparak tedavi seçeneğini bireysel olarak belirlemektedir. Literatürde bu görüşü destekleyecek kanıt olmasa da semptom süresi uzun olan ve kronik kabızlığın eşlik ettiği hastalarda cerrahi tedavinin daha iyi sonuçlar vereceğini düşünmekteyiz. Teorik olarak, sfinkter spazmı ve anal travma ile ilişkili faktörler BT etkisi geçtikten sonra devam ediyorsa hastalığın nüksetmesi kolaylaşacaktır. Uzun süreli semptomları olan hastalarda bu olasılığın daha yüksek olduğuna inanıyoruz.
BT uygulaması sonrası yanıtsızlık ya da nüks için risk faktörlerinin belirlenmesi BT’den daha fazla fayda görecek hastaların seçimini olanaklı hale getirebilir. Literatürde BT uygulaması sonrası nüksle ilişkili faktörleri araştıran çok az çalışma mevcuttur.19,20 Bu çalışmalarda işlem sonrası 30. gün kontrolünde halen ağrı olması ve anal tonusun yüksek olmaması nüksle ilişkili bulunmuştur. 2015’te İran’da 99 hasta ile yapılan randomize kontrollü bir çalışmada parsiyel LİS ve topikal diltiazemle kombine uygulanan BT’nin sonuçları karşılaştırılmıştır.21 Bir yıllık izlem sonunda iyileşme oranları BT + diltiazem grubunda %65, LİS grubunda %94 olarak bulunmuştur. Semptom süresi 12 aydan kısa olan hastalarda hem BT hem LİS için iyileşme oranları %100 olarak bildirilmiştir. Semptom süresi 12 aydan uzun olan hastalarda LİS ve BT + diltiazemin tam iyileşme oranları %86 ve %23’tür (p<0,001). Biz bu çalışmadan farklı olarak semptom süresinin öngörücü değerini istatistiksel olarak hesapladık ve kendi serimizde 8,5 aydan daha kısa süreli semptomları olan hastalarda BT’nin daha iyi sonuçlar verdiğini gördük. Bizim çalışmamızdaki hastalarda BT uygulaması ya da LİS ile birlikte herhangi bir topikal tedavi uygulanmamıştır.
